药物I期临床试验中受试者权益保护的思考

医学研究必须遵守的伦理标准是：确保和促进对人类受试者的尊重，并保护他们的健康和权利。

——《赫尔辛基宣言》

钱家华：受试者的权益和安全重于科学和社会效益

撰文 | 钱家华

编辑 | 刘新星 金庄维

改革开放四十年以来，中国的医药产业迅速发展，研发能力也在不断的提高。近几年，药品监管的改革推动了优先审评和60天默认制等政策的实施，助长了我国新药研发的热情。但生物医学新技术的临床应用如细胞和基因疗法，在可能给患者带来变革性希望的同时，也给临床研究的伦理和监管带来了新的挑战。

近半年来，基因编辑婴儿和疟原虫治疗癌症事件引起了社会的广泛关注，引发了对涉及人体受试者的临床研究范围、伦理及监督的关注。项目基金和临床试验审批机构是否把受试者的安全作为优先考虑的因素？我们亟需从完善立法和第三方监督层面来规范临床研究，让生物医学新技术健康有序地发展。

在美国，联邦《通用法规》（Common Rule）是保护人类受试者的法案，适用于美国政府机构所资助的所有临床研究项目。同时，不论其资金来源，美国所有新药和医疗器械的临床试验都要受到其监管机构即美国FDA所颁布的章程管辖。FDA的法规规定，临床试验需要伦理委员会（IRB）和FDA同意后方可实施，由多个机构共同保护受试者的安全。 

历史的回顾和重要文件

我们可以通过几个具有影响力的文件，了解临床研究伦理的历史框架。其中有些是对历史上危机事件的回应，也有些是基于普遍性的认同，这样框架的建立推动了生物医学研究的健康发展。 

第二次世界大战之后，23名纳粹医生在纽伦堡受到审判。他们的罪行包括将人暴露于极端天气下进行截肢手术，使用致死性病原体感染等。 1946年审判纳粹战争罪犯的纽伦堡军事法庭决议中，有关人体试验伦理的一部分成为《纽伦堡法典》(The Nierenberg Code)。这是第一部关于人体试验伦理的法规。 该法典确定了开展人体试验时必须遵循的10个原则，其中两项重要原则是： 受试者必须绝对自愿同意和研究设计必须科学有效、研究成果必须利于社会。

 1964年的世界医学大会 (the World Medical Assembly)上发布了《赫尔辛基宣言》(the Declaration of Helsinki)，这是一份包括以人作为受试对象的生物医学研究的伦理原则和限制条件，也是关于人体试验的第二个国际文件。它比《纽伦堡法典》更加全面和具体。宣言强调，不应把参与研究的患者至于医疗不利的境地，并且提出对于儿童和有智障的人，可以让其监管人来实行知情同意——以他们为对象进行研究也是合理的。《赫尔辛基宣言》几经修改，被认为是生物医学领域最基本的伦理原则。

 20世纪60年代，美国报道了纽约的医学研究人员在未经受试者同意的情况下，给老人和穷人接种活的癌细胞。这项研究是为了了解人类的免疫系统，尽管没有对受试者造成明显伤害，但这些研究者成为了欺诈，欺骗和违反职业道德的例证。1966年6月，哈佛大学著名的麻醉医生Dr. Henry Beecher在《新英格兰医学杂志》上发表了一篇具有里程碑意义的文章。 文章中对美国研究机构中进行的22项人体临床试验提出了伦理上的质疑。该报告引起了大家的关注和反思。 

1974年，美国通过了《国家研究法案》（The National Research Act），同时成立了全美生物医学和行为研究人体受试者保护委员会。 该委员会发布了针对儿童的研究和伦理委员会的报告。 1979年，该委员会发布了贝尔蒙报告 ( The Belmont Report)， 报告中阐述了三个重要的伦理指导原则： 尊重个人，获益和公正。 

尊重个人（Respect for Persons）：是指在进行知情同意过程中，尊重有行为能力个人的自主决定，同时也要求保护那些缺乏自主能力的人们。

获益（Beneficence）：是指不故意伤害他人，让受试者收益最大化，受伤害最小化，落实在临床研究中就是评估风险和收益比。

公正（Justice）：是指临床试验在受试者的选择上是公平的，在风险承担和结果获益上是公允的。 

1982年，国际医学组织理事会 (International Organizations of Medical Science CIOMS) 与世界卫生组织联合发表了《涉及人类受试者生物医学研究的国际道德指南》(International Ethical Guidelines for Biomedical Research Involving Human Subjects)。CIOMS的指南采纳了贝尔蒙报告中提出的三项伦理原则，坚持了《纽伦堡法点》和《赫尔辛基宣言》中的大部分原则，同时针对弱势群体的研究项目提出了指导原则。

1981年，美国颁布了第45号联邦法规。 其中第46条（45 CFR 46）被命名为《保护人类受试者法案》。 1991年该法案扩展为联邦《通用规则》（Common Rule）。它适用于所有美国联邦机构资助的研究项目。其中明确规定了临床试验研究人员所应具备的最低伦理标准和所应承担的法律责任，伦理委员会（IRB）会员的资质和功能，以及IRB在审查决定是否通过研究项目时采取的标准。45 CFR 46条法规中的B C D部分还分别增加了涉及胎儿、孕妇、囚犯和儿童的相关研究中的特别保护条款。 同时，不论其资金来源，在美国进行的所有新药和医疗器械临床试验都要受到美国FDA颁布的章程管辖，FDA的法规规定临床试验需要IRB和 FDA双重同意后方可实施。

另外，国际协调委员会 （International Conference On Harmonization，ICH的） 的临床试验管理指导原则（Good Clinical Practice，GCP）致力于提供广为接受的指导，推动符合伦理的研究和报告准确可靠的数据。

完善我国医学伦理立法和监管 

医学的进步是以研究为基础的，这些研究最终一定会涉及人类受试者的研究。临床研究历史告诉我们，在受试者的权益、安全与科学、社会效益之间，受试者的安全往往被忽视。在美国，多个机构共同维护受试者的安全，以达到《赫尔辛基宣言》所提出的： 

医学研究必须遵守的伦理标准是：确保和促进对人类受试者的尊重，并保护他们的健康和权利。

虽然医学研究的主要目的是获取新的知识，但其目的不应优先于个体研究受试者的权力和利益。 

科学和人类文明都进步了，新的生命科学技术将给伦理带来新的挑战。为了确保临床试验依照一定的伦理规范实施，有必要对其设定范围和限制。 

为此，我希望中国完善立法，能有一部以人作为受试对象的生物医学研究的伦理原则和限制条件。国家立法才能管理所有国家科研基金、部委和院校。在法律（Law）的框架下，各部门制定监督管理的准则/法规（Regulation）和指导原则 （Guidance）。法规和指导原则是实施法律的具体做法。

因为立法需要时间，而现下生物医学新技术临床试验只要通过伦理委员会即可进入临床，所以当务之急是完善国内伦理委员会的建设。而伦理委员会的职责之一是保证临床试验方案中受试者的权益。

关于伦理委员会的建设，我认为：

国内可以考虑集中、规范、高标准地推进伦理委员会建设。 各省市在指定的数个医疗机构设置伦理委员会，相比每一个临床试验所在医院都有自己的委员会，这样可以解决伦理委员会水平参差不齐的现状，保护每一位受试者的安全，无论他们参加的是何种临床试验。

明确临床试验免费的定义。除试验性用药外， 是否包括临床试验方案中所需的诊疗，住院，及对不良反应的治疗和抢救。

总之，保护临床试验受试者的安全是我们的责任和义务。受试者的权益和安全重于科学和社会效益。